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Cáncer de páncreas: la dosis del gen mutado Kras es el germen del tumor

Un estudio liderado por investigadores de Technische Universität München (TUM), con colaboración de UC-IBBTEC, y publicado en Nature, ofrece respuestas a algunas de las grandes incógnitas de este tipo de cáncer

​El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más letales del mundo. A pesar de décadas de estudio, aún no se han encontrado alteraciones genéticas concretas asociadas con su gran agresividad y la metástasis temprana característica de este tipo de cáncer.

Un equipo de investigadores liderados por la Technische Universität München (TUM) y con colaboración de investigadores de la Universidad de Cantabria y del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), centro mixto de investigación UC,CSIC y Sodercan, ha publicado en la revista científica Nature, un trabajo en el que señalan que esas propiedades del cáncer de páncreas pueden explicarse por amplificaciones genéticas específicas en la ruta del gen Kras oncogénico durante distintas etapas del desarrollo de la enfermedad. "Este descubrimiento abre nuevas vías para el estudio de la biología del cáncer de páncreas y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas", según señala el investigador de la UC, Ignacio Varela.

CÁNCER MUY AGRESIVO

Si bien el tratamiento de otros tipos de cáncer ha mejorado mucho en las últimas décadas, el pronóstico para el cáncer de páncreas sigue siendo extremadamente pobre. Hasta ahora, los científicos no han podido asociar las propiedades características de este tipo tumoral, como su agresividad, con cambios concretos en el ADN del tumor (las llamadas mutaciones). Además, el cáncer de páncreas forma metástasis mucho más rápido que otros cánceres. Una vez más, las causas genéticas no están claras.

De esta forma, el trabajo publicado liderado en Technische Universität München (TUM) por los profesores Roland Rad y Dieter Saur, da un paso decisivo para la resolución de ambos problemas. Usando modelos de cáncer de páncreas en ratones, han descrito en detalle las rutas moleculares implicadas en el desarrollo del tumor, lo que permite comprender el comportamiento característico de esta enfermedad.

MODELO ANIMAL

Las células sanas en los humanos tienen dos copias de cada gen. Para sus experimentos, los investigadores mutaron una de las dos copias del gen Kras en ratones, que desempeña un papel importante en la proliferación celular y que se encuentra mutado en el 90% de todos los tumores pancreáticos humanos. Los investigadores han realizado el sorprendente descubrimiento de que el gen mutado se duplica a menudo en las primeras etapas del cáncer de páncreas. Además, en el pequeño porcentaje de tumores sin esta duplicación de la copia mutante de Kras, los investigadores descubrieron mediante secuenciación del genoma completo del tumor, que se producían amplificaciones en otros genes de la misma ruta molecular para simular el mismo efecto de la duplicación del gen Kras mutante.

"Este estudio demuestra que la célula utiliza la duplicación génica como mecanismo para aumentar las señales que le impulsan a crecer descontroladamente. Esta posibilidad todavía no se había considerado en este tipo tumoral", explica Ignacio Varela, investigador de la Universidad de Cantabria y uno de los investigadores españoles que han participado en el estudio.

El uso de modelos animales ha sido uno de los puntos clave para este descubrimiento. "Nuestro trabajo demuestra la importancia del modelo de ratón, que nos permite controlar y revisar de manera experimental los procesos moleculares extremadamente complejos implicados en el desarrollo del cáncer: desde células sanas a precursores cancerosos, de ahí a tumores agresivos y a su proliferación en varios órganos", explica el profesor Dieter Saur.

Para prevenir el desarrollo de una célula tumoral, una célula sana tiene un conjunto completo de genes protectores (los llamados genes supresores de tumores). Un hallazgo fundamental de los investigadores fue que la amplificación del gen Kras mutado solo puede darse cuando existe una inactivación en un momento determinado de algunos genes supresores concretos. La combinación y sincronización concretas de inactivación de genes supresores y amplificación de la ruta de Kras oncogénico determinan las características del tumor pancreático resultante.

"Tenemos evidencia de que nuestro descubrimiento es un principio fundamental en el desarrollo de los tumores de páncreas y también es importante en otros cánceres. Ahora abordamos la cuestión de cómo este nuevo conocimiento sobre la biología del tumor se puede utilizar para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. ", explica el profesor Roland Rad.

El grupo de investigación "Análisis genómico del desarrollo tumoral" dirigido por Ignacio Varela, trabaja en el IBBTEC en técnicas de secuenciación de nueva generación en modelos animales. Está formado por los investigadores predoctorales Antonio Agraz, Beatriz Monterde, Thaidy Moreno y Laura Quevedo, así como por la doctora Laura González y el investigador contratado, Carlos Revilla.


Referencia del artículo: S. Mueller, T. Engleitner, R. Maresch, M. Zukowska, S. Lange, T. Kaltenbacher, B. Konukiewitz, R. Öllinger, M. Zwiebel, A. Strong, H.-Y. Yen, R. Banerjee, S. Louzada, B. Fu, B. Seidler, J. Götzfried, K. Schuck, Z. Hassan, A. Arbeiter, N. Schönhuber, S. Klein, C. Veltkamp, M. Friedrich, L. Rad, M. Barenboim, C. Ziegenhain, J. Hess, O. M. Dovey, S. Eser, S. Parekh, F. Constantino-Casas, J. de la Rosa, M. I. Sierra, M. Fraga, J. Mayerle, G. Klöppel, J. Cadiñanos, P. Liu, G. Vassiliou, W. Weichert, K. Steiger, W. Enard, R. M. Schmid, F. Yang, K. Unger, G. Schneider, I. Varela, A. Bradley, D. Saur, R. Rad, Evolutionary routes and KRAS dosage define pancreatic cancer phenotypes, Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature25459

Palabras clave: UC; CCI; biomedicina